Sviluppo di anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2

Abstract

La pandemia da COVID-19 che si è diffusa nell’ultimo biennio è ancora in corso, nonostante siano state sviluppate diverse strategie mirate a prevenirne l’infezione o alleviarne le manifestazioni cliniche. La maggior parte degli sforzi è stata investita nello sviluppo di vaccini, in grado di indurre una risposta immunitaria contro la proteina virale Spike, e di anticorpi neutralizzanti contro Spike. Tuttavia, considerando la natura mutante di SARS-CoV-2 che riguarda principalmente la regione Spike, l’efficacia dei tool ad oggi disponibili non è dimostrata per le attuali e future varianti del virus.

Obiettivo del nostro progetto di ricerca è trovare trattamenti più durevoli e ad ampio spettro che siano efficaci contro le numerose varianti del virus e che possano contrastare anche future pandemie da coronavirus. In particolare, siamo coinvolti nello sviluppo di anticorpi, in formato di single chain fragment variable (scFv), contro la proteina del Nucleocapside (N) e la proteina Nsp9 di SARS-CoV-2, piuttosto che sulla sola proteina Spike, la cui rapida ed elevata mutabilità si traduce in una riduzione dell’efficacia dei trattamenti disponibili. Entrambe le proteine scelte sono di estrema rilevanza biologica e terapeutica. Nsp9 è una proteina dimerica legante ssRNA altamente conservata tra i Betacoronavirus ed è coinvolta nella replicazione e trascrizione del virus. La proteina N, anch’essa dimerica, racchiude il filamento positivo dell’RNA virale e svolge un ruolo importante nel migliorare l’efficienza della trascrizione dell’RNA virale sottogenomico.

Impatto:

Dall’inizio della pandemia da COVID-19, la maggior parte degli sforzi è stata investita nello sviluppo di vaccini in grado di indurre una risposta immunitaria contro la proteina virale Spike, e di anticorpi neutralizzanti contro Spike. Tuttavia, uno degli interrogativi a cui la ricerca ha provato sin da subito a dare una risposta riguarda l’estrema variabilità del virus SARS-CoV-2, prevalentemente dovuta alla natura altamente mutante della proteina Spike, che rende sempre meno efficaci i tool terapeutici ad oggi sviluppati. Pertanto, resta essenziale indagare su altre fasi dell’infezione e della replicazione virale. Noi ambiamo a sviluppare nuove molecole contro proteine diverse da Spike, implementando allo stesso tempo una piattaforma e un flusso di lavoro per un intervento rapido e decisivo in caso di future pandemie da coronavirus. I dati fin qui prodotti su Nsp9 e la proteina N forniscono il prerequisito per selezionare e sviluppare nuovi anticorpi neutralizzanti contro queste due proteine, prevenendo così la replicazione virale e/o attenuando l’aggressività del virus.

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